人类如何保持基因组的稳定

　　人类如何保持基因组的稳定

　　人类最早和其他物种同起源于单细胞生物。随着进化，人类逐渐表现出独特的性状，与其他生物的遗传差别越来越大，并维持自己独有的特征。这种独特特征的传递正是依赖于生殖细胞基因组的稳定。从配子发生到受精以后形成新的个体再发育整个过程，现在科学家都了解得非常少，这一奥秘有赖各领域的科学家共同去探索。

　　随着科学技术进步，测序技术不管从价格上还是从人力成本上迅速下降，让科学家能够做更多事，尤其是高通量单细胞测序技术，为人类了解生命起源提供了非常好的手段。转录组，基因组，表观组利用这个技术能揭示细胞命运决定的很多分子机制。

　　近年来，我们的科研团队和BIOPIC科研团队合作，围绕生殖细胞的发生、发育与成熟进行了系统研究，揭示了人类早期胚胎发育、着床过程，胎儿生殖细胞产生、育龄男性精子成熟、卵泡成熟等多个关键发育阶段的基因组特征、DNA甲基化重编程及其对基因表达的调控关系。我们使精子及卵细胞中每个基因、碱基都能追踪到亲本来源，为遗传疾病诊断的连锁分析奠定了基础。

　　在此过程中有很多有意思的事情，比如配子形成合子后，分裂到两个细胞、八个细胞，再到上百个细胞，这些细胞之间有哪些变化？利用单细胞RNA-Seq技术，可以对卵母细胞和不同发育阶段的早期胚胎进行转录组测序。

　　随着受精卵的分裂，胚胎细胞逐渐出现了命运的分化，形成具有三种细胞类型的囊胚，其中以上胚层细胞为主的胚层前体细胞快速增殖、迁移，形成内中外三个胚层，胚层前体细胞命运决定是胚胎发育的关键，如果胚层诱导和分化发生异常，将会导致不良妊娠及胎儿畸形的发生。

　　而胚层细胞命运区域化何时建立及如何受到遗传、表观遗传调控，是发育研究的重大基础问题，相关研究一直在进行。近年通过单细胞测序等手段，初步解析了斑马鱼、非洲爪蛙等模式动物原肠期不同胚层细胞谱系的变化特征，小鼠中的研究也表明胚层细胞谱系区域化这一特征可以追溯到卵裂期，这一调控网络的顶端控制因素尚不明确；此外，该过程的关键决定因素是否可以追溯到卵裂期之前也是尚未解决的重要科学问题。

　　胎儿原始生殖细胞发育过程的研究也是十分困难的。2017年，我们利用单细胞RNA测序技术，分析了超过2000个胎儿生殖细胞及生殖脊周围体细胞，包括男性和女性胚胎并且涵盖了多个发育时期。此项研究发现女性胎儿生殖细胞经历4个时期：有丝分裂、视黄酸信号传导、减数分裂前期与卵子发生；而男性胎儿生殖细胞则经历3个时期：迁移、有丝分裂与细胞周期阻滞。该项研究描绘的体内正常生理情况下人类胚胎生殖细胞的发育历程，将为生殖细胞相关疾病如不孕不育和畸胎瘤等的诊断和治疗提供路标。

　　经过一系列研究就能画出这样一个图谱，精卵DNA甲基化在着床前和胎儿原始生殖细胞阶段发生两次大规模重编程——生命周期中两次大规模甲基化重编程。这一过程中，印记基因甲基化在胚胎发育中维持，原始生殖细胞擦除，精、卵成熟过程分别重新建立父源、母源印记，发现新的等位基因差异甲基化区域，潜在新的印记基因；重复序列元件保留大量甲基化，以保持基因组稳定；而父源母源DNA甲基化对胚胎发育贡献可能不同。

　　(作者：乔杰，系北京大学第三医院院长、中国工程院院士)