溶瘤病毒能对肿瘤细胞进行定向“溶解”，已成为肿瘤免疫疗法中重要的一员。近日，我科学家成功构建加强版溶瘤病毒，相关疗法已获批进入临床试验。
癌症是严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。传统癌症治疗采用的化疗、放疗存在“杀敌一百，自损三千”的痛点，给癌症患者带来明显的毒副作用。时下，靶向治疗和以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫疗法等，具有一定疗效，但远未能满足临床需求。
溶瘤病毒能对肿瘤细胞进行定向“溶解”，已成为肿瘤免疫疗法中重要的一员，但其疗效易受肿瘤免疫抑制性微环境的限制。为此，我国科学家研制出新一代肿瘤免疫治疗药物——注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒。该抗肿瘤新药目前已通过国家药监局的临床试验审批，正在开展I期临床试验。
领导该项目研究的厦门大学夏宁邵课题组近日在国际期刊《癌症免疫学研究》上发表论文称，他们构建了加强版溶瘤病毒，可通过直接“溶解”肿瘤细胞，并激活机体免疫系统来“追杀”肿瘤细胞，从而提高癌症治疗效果。
被“迷惑”的免疫系统不再起作用
当前，癌症是全球致死率较高的主要疾病之一，并且发病率和死亡率仍不断增高，呈现上升态势。据统计，2018年全球恶性肿瘤新发病例约1808万例，死亡病例约956万例，中国分别约占23.7%和30%。
癌细胞由“黑化”的正常细胞衍生而来，它能无限增殖并破坏正常的组织。而人体免疫系统就像一支精密的“警察部队”，24小时昼夜不停地保护着人体的健康，并像雷达一样时刻监视着是否有癌细胞出现。因此，利用身体的免疫系统来对抗癌症，成为目前最有潜力的治疗方式之一。
然而，这支“警察部队”目前还不能完全自主地将癌细胞“斩草除根”：当免疫系统监测到癌细胞出现时，会提取“犯罪嫌疑人”癌细胞的特征，也就是肿瘤相关抗原，并派出“王牌军”T细胞进行围剿。一旦T细胞动手，癌细胞便会亮出“伪装的好人卡”——PD-L1蛋白，通过“迷惑大法”，成功逃脱。
原来，狡猾的癌细胞早就发现了T细胞的“软肋”。T细胞表面有个蛋白叫做PD-1，当它遇上癌细胞表面的PD-L1蛋白后，T细胞不但会认为癌细胞是“好人”，还会进入“待机”状态，不能正常地开展对癌细胞的识别与清除。
既然免疫系统“自带的杀毒软件”起不了作用，科学家们便把目光投向了“外援”。在此背景下，具有广谱、高效和副作用小等优点的溶瘤病毒疗法，逐渐进入人们的视野，并成为肿瘤治疗研究领域的新热点。
揭开癌细胞自我伪装的“面具”
溶瘤病毒是一类通过天然的或经过基因工程技术改造的，具有溶瘤活性的病毒；而溶瘤病毒疗法是一种利用溶瘤病毒对肿瘤细胞进行特异性杀伤，释放肿瘤相关抗原激活机体产生抗肿瘤免疫应答的免疫治疗方法。
一个“好”的溶瘤病毒，能够高效“溶解”癌细胞，而几乎不伤害正常细胞。不但如此，溶瘤病毒还会诱导肿瘤细胞释放更多的细胞因子，“号召”更多的T细胞参与到抗肿瘤的战斗中，提高肿瘤治疗功效。
上世纪90年代，分子病毒学和基因工程技术的快速发展使得病毒基因的改造成为可能。目前为止，全球共有3款溶瘤病毒产品获批上市用于肿瘤治疗，包括疱疹病毒、肠道病毒、牛痘病毒在内的十多种病毒被开发成溶瘤病毒药物并进入临床试验。众多国内外药企都竞相开展溶瘤病毒肿瘤免疫疗法研究，并积极探索溶瘤病毒肿瘤免疫组合疗法的应用潜能。
“尽管溶瘤病毒疗法在临床治疗和实验研究中展现出一定的肿瘤治疗效果，但其疗效很大程度受到肿瘤免疫抑制性微环境的限制。”研究人员说。原来，溶瘤病毒在感染肿瘤细胞和杀伤肿瘤细胞的过程中，会触发免疫系统的抗病毒反应，导致肿瘤微环境里的干扰素水平升高。而这种变化会导致癌细胞变得“警觉”起来，在其表面产生更多的PD-L1蛋白——能够与T细胞表面的PD-1蛋白特异性结合，从而抑制T细胞的活化和增殖。进入“待机”状态的T细胞，无法发挥识别并清除癌细胞的正常功能，溶瘤病毒疗效自然大打折扣。
“如果不拆散PD-1和PD-L1，T细胞便很难完全‘清剿’癌细胞。”研究人员告诉记者。找到了问题的关键，他们创造性地改造了溶瘤病毒——让溶瘤病毒整合PD-1抗体基因。这样，当加强版溶瘤病毒在癌细胞内复制时，PD-1抗体也会同时产生。
所谓PD-1抗体，就是一种能够和PD-1蛋白特异性结合的蛋白质。研究人员表示，PD-1抗体与T细胞上的PD-1结合，让癌细胞PD-L1不能与T细胞上的PD-1结合，从而揭开了癌细胞伪装的“面具”，T细胞也就不会“待机”，能够和加强版溶瘤病毒并肩开展对癌细胞的识别与清除。
而“看似聪明”的癌细胞可能到死也不会明白：是自己提供场所复制溶瘤病毒，以攻击更多的癌细胞；也是自己产生了PD-1抗体，让伪装的“好人卡”失效。最终，作茧自缚，自己“杀”死了自己！
携手免疫系统“围剿”癌细胞
加强版溶瘤病毒，是否真的如理论预计的那么安全有效呢？对此，研究团队基于细胞模型和动物模型，开展了大量的研究实验，并取得了更为全面的认识。
研究团队在小鼠实验中发现，加强版溶瘤病毒比普通版溶瘤病毒，有更好的肿瘤治疗效果，它既有PD-1抗体治疗的优势，又有溶瘤病毒疗法的长处，还能弥补这两种疗法单用时的不足。真正做到“1+1>2”，双管齐下，相辅相成。
原来，加强版溶瘤病毒在“杀”死癌细胞的过程中，还会导致“报警因子”DAMPs的释放，从而吸引更多的T细胞参与战斗。而PD-1抗体能源源不断地产生，聚集在癌细胞周围，让T细胞不被迷惑，从而维持T细胞的“战斗力”。
不仅如此，加强版溶瘤病毒还具有“牵一发而动全身”“避免复发”的优点。原因在于一旦激活了免疫系统，不仅T细胞“奔赴战场”，免疫系统中的B细胞产生的抗肿瘤抗体，也能参与到战斗中，使得未给药区域的肿瘤，一起被免疫系统清除。而且围剿行动结束后，免疫细胞并未功成身退。研究团队在模拟晚期肝癌的双侧荷瘤小鼠模型中发现，治愈后的小鼠具有长效的抗肿瘤免疫记忆，能抵抗相同癌细胞的再次攻击。
“这是由于一部分的T细胞和B细胞会演变成‘记性很好’的记忆细胞，会记住癌细胞的特征并列入‘黑名单’。当相同的癌细胞再次出现时，它们能第一时间识别，并直接围剿，从而避免复发。”研究人员解释说。
研究人员告诉记者，该药物针对多种恶性肿瘤，如头颈部癌症、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等，可进行瘤内注射、静脉滴注或胸/腹腔局部给药。目前，该药物尚处于临床试验阶段，有待更多的临床验证。
当前，国内市场上的创新肿瘤药物中，进口药物占据主导地位，对我国的肿瘤用药安全形成了巨大的潜在威胁。此次，我国自主研发的抗癌新药“注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒”顺利进入临床，无疑为我国创新肿瘤药物研发注入了新的力量，也给更多癌症患者带来了更多希望。
本报记者 谢开飞 通讯员 欧阳桂莲