作为卒中二级预防双抗治疗方案，我国研究团队完成的“氯吡格雷用于急性非致残性脑血管病事件高危人群的疗效研究”被美国、欧洲、加拿大等多个国家和地区的脑血管病权威指南作为最高级别证据推荐。
◎本报记者 代小佩
今年是《柳叶刀—神经病学》创刊20周年。日前，该刊回顾了近20年改变卒中临床实践的15项重大进展，其中包括由我国国家神经系统疾病临床医学研究中心教授王拥军团队完成的“氯吡格雷用于急性非致残性脑血管病事件高危人群的疗效研究”(以下简称CHANCE研究)，该研究也成为亚洲唯一一项入选的研究。
2001年，天坛国际脑血管病会议(以下简称天坛会)诞生。这推动了我国脑血管病研究与国际接轨。
2002年卒中单元被引进我国，这让我国脑血管病的临床实践方式与国际的距离大大缩短。此后20年，从世界卒中组织参与主办天坛会，再到中国卒中学会成立，我国脑血管病研究从弱到强、从小到大，其中的“高光时刻”正是CHANCE研究。
CHANCE研究开启短程双抗新路径
长期以来，业内普遍认为，对缺血性脑血管病患者的药物治疗以抗栓(抗凝或抗血小板)为主。
单一的抗血小板(即阿司匹林单药治疗)虽能降低缺血性脑血管病复发和死亡风险，但三个月复发率仍然超过10%，给患者本人、患者家庭和社会造成沉重负担。
因此，有人提出，采用阿司匹林与氯吡格雷双靶点联合抗血小板药物治疗(双抗治疗)来降低卒中复发风险。理论上，双抗治疗可产生协同效应，增强抗血小板疗效，防止卒中复发。但3个相关的国际大型临床试验均告失败。
对此，王拥军提出了3个关键问题：使用双抗治疗时哪些患者可能受益？用药时间应该是多长？用药剂量应该是多少？
为了回答这3个问题，在国家重大新药创制科技专项支持下王拥军带领团队启动CHANCE研究。
“关于适宜人群，我们通过既往大数据分析发现，短暂性脑缺血发作和轻型缺血性卒中患者更适合双抗治疗；关于用药剂量，我们通过血小板活性相关基础研究找到了最佳负荷剂量。”CHANCE研究参与者之一、国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任医师荆京告诉科技日报记者。
关于用药时长的问题最难回答。欧美权威指南此前认为，使用90天双抗治疗患者获益最大。“但我们经过反复研究特别是大数据分析，最终花了几年时间明确，21天的双抗治疗能让患者获益最大。”王拥军说，21天方案是决胜的关键。
王拥军团队创造性地提出，在卒中患者发病后24小时内，启动中低剂量阿司匹林与氯吡格雷双靶点联合抗血小板药物治疗，短程应用21天，能使高危患者卒中复发风险下降32%，且未增加出血风险。“这完全是我国研究者原创的成果。”荆京说。
2013年2月，CHANCE研究成果发表在《新英格兰医学杂志》上。作为卒中二级预防双抗治疗方案，这项研究被美国、欧洲、加拿大等多个国家和地区的脑血管病权威指南作为最高级别证据推荐。21天定律(21-day rule)成为国际缺血性脑血管病双抗治疗的金标准。欧洲药品管理局也首次依据我国学者发起的试验改写氯吡格雷的说明书。
“这是我国在脑血管病领域树立的首个国际标准，是我国在卒中二级预防领域‘从0到1’的重大突破。”王拥军说，CHANCE研究突破了我国重大新药创制临床评价的瓶颈，树立了我国临床研究的信心。
“按照相关数据推算，这一新的药物使用方案已累计减少我国数十万脑血管病复发病例，累计减少患者住院花费超百亿元。该方案已在世界范围内广泛应用，预计每年可减少全球卒中复发人数30万例。”王拥军说。
我国卒中临床研究体系日臻完善
王拥军告诉记者，CHANCE研究的最大意义是引领国内临床研究方法学变革，可为今后的研究工作提供很好的借鉴。
一是要做好顶层设计。“把临床问题逐步变成研究问题，再变为研究假说、研究设计、标准操作程序，这对我国临床医生来说是巨大考验。”王拥军表示，CHANCE研究在顶层设计方面取得突破，并积累了与国际顶级团队对话的经验。
二是要不断完善研究体系。“CHANCE研究之前我国临床研究是没有项目管理制的，缺乏成熟的专业方法学团队。而CHANCE研究留下了非常专业的一支队伍，其设计、统计、数据、物流、项目、资金、档案等每个环节都由最专业的人管理。”王拥军说，当时全国参加CHANCE研究的有114家医院，此后更多的医院加入到CHANCE的系列研究(CHANCE2研究、CHANCE3研究)中来。截至目前，全国脑血管病临床研究协作网成员已超过2000家，我国脑血管病临床研究合作体系不断完善。
三是要有专业培训。“长期以来，我国的临床试验没有学历教育。CHANCE研究暴露了我国临床研究的短板，因此我们在首都医科大学建立了我国首个临床试验学系，培养临床试验方面的人才。”王拥军表示。
近年来，我国卒中研究水平不断提升，并开始影响世界。目前，我国卒中研究在国际上形成了两个爆发点：一是抗栓治疗，二是动脉内介入治疗。王拥军认为，这得益于我国整体科技环境越来越好，科技创新备受重视，临床研究投入不断加大。
“现在，我国卒中的临床研究体系逐渐完善。国家神经系统疾病临床医学研究中心已建成全球最大的由有研究能力的医院组成的协同网络。协同网络成员平时统一参加培训，有研究项目时共用一个标准、伦理体系和管理办法，这提高了研究速度和质量。”王拥军表示，在强大体系的加持下，我国在国际多中心临床试验中总能有最优异的成绩。
寻找脑血管病新药未来要靠大数据
王拥军认为，当下，我国脑血管病研究在基础研究方面仍较为薄弱。“为在脑血管病基础研究方面实现超越，我国需要另辟蹊径。”他说。
王拥军介绍，过去找新药都是靠知识驱动，即弄清楚某个分子的生理、病理作用后，再在动物身上做实验，如果动物实验证明有效再开始进入临床试验。
所谓另辟蹊径，就是靠数据驱动来找新药，也就是从临床队列的数据中找规律，一旦发现规律就回头在细胞和动物身上确定其生理和病理效应。在此模式下，新药发现流程是先建大队列，测出大队列里的样本(血液、尿液、粪便等)多组学数据，利用多组学生物信息分析，锁定与临床问题相关的目标分子。
“如果计算发现数据上有关联的分子，就把它列为潜在药物靶点，再到实验室进行验证，寻找干预方式，接着依次进入动物实验、临床试验。这就是从临床大数据找新药靶点的数据驱动模式。”王拥军表示。
王拥军表示，实现新药转化全链条有3个关键点：一是高质量队列；二是多组学为基础的大数据平台；三是有一个熟悉多组学生物信息分析的团队。“我国在这个领域有先天优势，也建立了全球最大的脑血管病多组学平台STROMICS，新药靶点发现和研发速度大大加快。”王拥军说。
此外，国家神经系统疾病临床医学研究中心每年开展“physician scientist(医生科学家)”计划，培养医生科学家，中国卒中学会也在推动“卒中研究未来领导”计划。