靶向蛋白降解药物： 细胞内做“猎头”，“借刀”灭掉致病蛋白
靶向蛋白降解(TPD)技术是一项特异性地识别靶蛋白，利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接降解靶蛋白的新技术。目前，TPD领域发展出了PROTAC、分子胶、降解标签、溶酶体靶向嵌合体、自噬小体绑定化合物等技术，这大大拓展了可降解的靶蛋白的范围。
近日，位于江苏的医诺康宣布完成近亿元天使轮融资，本轮融资资金将主要用于两个靶向蛋白降解(TPD)平台的扩展与应用，推进多项肿瘤和肿瘤免疫药物管线研发。
TPD是新药研发的热点领域。目前，全球有不少公司、高校或研发机构正在进行TPD药物的研发。我国也有越来越多的企业加入到TPD药物的研发中。
TPD技术究竟是什么？在为人类健康带来福音的同时，TPD技术又将面临哪些挑战和机遇？
在细胞内找到致病蛋白将其清除
蛋白质是构成包括人类在内的一切生物的基础，它们在生物体内不断地产生，又不断地死亡。
大多数疾病都与蛋白的表达或活性异常有关，有选择性地消除致病蛋白，将有利于治愈疾病。
目前，绝大部分药物是蛋白抑制剂，它们通过与致病蛋白特异性结合，来抑制其活性，以获得疗效。但目前可用抑制剂结合的致病蛋白数量有限，不到潜在致病蛋白总数的20%，80%的致病蛋白为不可成药靶点。
20世纪七八十年代，以色列科学家阿龙·西查诺瓦、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家伊尔温·罗斯经过多年研究，发现了泛素介导的蛋白质降解。他们因此获得了2004年的诺贝尔奖。
泛素是一种多肽，由76个氨基酸构成，它能与蛋白质形成牢固的共价键，蛋白质一旦被它标记上，就会被送到细胞内的“垃圾处理厂”——蛋白酶体进行降解。
TPD技术便是一项特异性地识别靶蛋白，利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接降解靶蛋白的新技术。这相当于在细胞内找到致病的“靶子”，并将它们根除。
“TPD药物就是借用细胞本身的泛素—蛋白酶体系统(UPS)，将致病蛋白清除掉。”医诺康创始人解维林博士进一步解释说。
靶向蛋白降解的概念最早于1999年提出。2001年，学者们提出了更为具体的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)概念，合成了第一个靶向蛋白降解的嵌合分子。2013年，PAOTAC领域的第一家上市公司Arvinas诞生。
中国药科大学教授李志裕告诉记者：“PROTAC是让靶蛋白靠近E3泛素连接酶，被泛素化标记，并使靶蛋白被蛋白酶体识别、降解的新型药物分子。”
目前，TPD领域发展出了PROTAC、分子胶、降解标签、溶酶体靶向嵌合体、自噬小体绑定化合物等技术，这大大拓展了可降解的靶蛋白的范围。
极大扩展了可成药靶点范围
李志裕介绍，2019年，由Arvinas公司开发用于治疗前列腺癌的ARV-110成为第一个进入临床试验的PROTAC，其后3年间又有超过10个PROTAC也开始进行临床试验，且绝大部分的适应症集中在肿瘤领域。
相比PROTAC，分子胶的进展更快，目前已有分子胶药物上市，如用于骨髓瘤治疗的来那度胺和泊马度胺。
“虽然TPD的研究目前主要集中在抗肿瘤药物的研发，但其潜在的应用领域将会非常广泛。”解维林说。
据不完全统计，截至目前，我国在研的TPD药物有几十款，它们的主要适应症为癌症，也涉及阿尔茨海默病、自身免疫性疾病等其他疾病。
在解维林看来，分子胶和PROTAC的优势在于，它们有利于减少药物由于脱靶造成的副作用，也可以克服抑制剂药物由靶蛋白表达增高和变异引起的抗药性，还可以清除靶蛋白，消除其活性而增加药效。
李志裕认为，与传统疗法相比，TPD药物极大地扩展了可成药靶点的范围。此外，相较于传统的蛋白小分子抑制剂只能阻断靶蛋白的部分功能，TPD药物降解靶蛋白后可消除其所有功能。
“还有，TPD药物在蛋白被降解后，可以被释放出来，继续靶向其他蛋白，从而迅速降低靶蛋白的水平。这种将药效学和药代动力学分离开的潜力，意味着少量的降解剂可能对信号通路产生长久的影响。”李志裕说。
靶向蛋白降解药物面临技术挑战
虽说3位诺贝尔奖得主的研究成果奠定了TPD的理论基础，但TPD新药的研发直到近年才有了实质性进展，其中的技术挑战不言而喻。“这些挑战来自生物学和药物化学领域，例如如何设计、筛选、找到具有良好成药性的分子。”解维林解释说。
分子量大，被专家们认为是研发PROTAC药物首当其冲的难题。“根据‘类药五规则’，小分子药物的分子量要在500道尔顿以下，但PROTAC分子量大都在700道尔顿以上，分子量大会导致化合物透膜率低。大部分靶蛋白都存在于细胞内，只有PROTAC分子足够小，能穿过细胞膜，才会提高降解活性。”李志裕说，脂溶性也影响着PROTAC药物的生物利用度(药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度)，如果一个分子能尽可能多地穿透细胞膜，生物利用度才会高，但PROTAC分子又大多渗透性不强，要想让药物发挥活性，就得给予高剂量，这便又要解决潜在的毒副作用等难题。
“对于分子胶药物来说，目前研发的新药大多通过E3泛素连接酶的组成分子CRBN来降解蛋白，但即便是通过CRBN路径进行降解的蛋白，许多蛋白的功能也还不清楚。此外，针对大多数致病靶点的分子胶还很难设计。”解维林表示。
专家们表示，E3泛素连接酶的种类约600个，为防止CRBN出现耐药性，还需要发现更多可应用的且在人体内广泛分布的E3泛素连接酶，丰富TPD的“工具箱”。
值得欣喜的是，随着研究的深入，Dialectic Therapeutics公司的BCL-xL降解剂DT2216已将VHL作为E3泛素连接酶，目前处于I期临床试验阶段。此外，利用MDM2、RNF14、β-TRCP、clAP、RNF、DCAF16等E3泛素连接酶的TPD药物也在研发中。
当TPD药物的研发热潮呼啸而来时，对药物的验证标准和指南也亟须建立。李志裕指出，很多蛋白质具有生理功能，去除整个蛋白质，难以预测会给人体带来哪些负面影响；其次，PROTAC等TPD药物的合成很复杂，开发速度慢、成本高，还需要优化合成步骤。
“不过，不可否认的是，TPD已经催生出前所未有的新药研发机会，鉴于其拥有比现有的蛋白抑制剂更好的疗效和更广阔的应用范围，有望从根本上解决很多过去难以治疗的疾病，如各种肿瘤以及神经退行性疾病。许多业内人士认为，其未来的市场潜力将高达数万亿美元。”对于TPD的未来，解维林充满信心。