“中国神草”，造福世界五十年(大健康观察)
屠呦呦在工作中(翻拍资料照片)。新华社发
屠呦呦研究员工作室展览的青蒿标本。本报记者 王美华摄
4月25日是世界防治疟疾日，今年是青蒿素问世50周年。自2000年以来，全球疟疾死亡率大大下降。这其中，“中国神草”青蒿素功不可没。日前，本报记者走进中国中医科学院中药研究所屠呦呦研究员工作室，重温青蒿素的故事。
中医药献给世界的礼物
提起疟疾，人们自然会想到青蒿素和它的发现者屠呦呦。
20世纪60年代，抗性疟蔓延，抗疟新药研发在国内外都处于困境。1969年1月，屠呦呦突然接到紧急任务：以课题组组长的身份，与全国60家科研单位、500余名科研人员一起，研发抗疟新药。
屠呦呦从本草研究入手，仅用了3个月时间，就收集整理了2000多个方药，并以此为基础编撰了包含640种药物的《疟疾单秘验方集》等资料。经过两年时间，她的团队逐渐壮大。历经数百次失败后，屠呦呦的目光锁定中药青蒿：他们发现青蒿对小鼠疟疾的抑制率曾达到68%，但效果不稳定。
为了寻找不稳定的原因，屠呦呦再次重温古代医书。东晋葛洪《肘后备急方》的记载“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”给了屠呦呦新的灵感。通过反复思考、不断尝试，她创建了低温提取青蒿抗疟有效部位的方法。1971年10月4日，屠呦呦团队获得了对鼠疟原虫抑制率达100%的青蒿乙醚中性提取物，这是青蒿素发现史上最为关键的一步。最终，屠呦呦团队于1972年发现了青蒿素。
青蒿素的问世，为全世界饱受疟疾困扰的患者带来福音。据世界卫生组织不完全统计，青蒿素作为一线抗疟药物，在全世界已挽救数百万人生命，每年治疗患者数亿人，为全球疟疾防治、佑护人类健康作出了重要贡献。屠呦呦也因此获得诺贝尔生理学或医学奖及国家最高科学技术奖。
“青蒿素是人类征服疟疾进程中的一小步，是中国传统医药献给世界的一份礼物。”中国中医研究院终身研究员兼首席研究员、青蒿素研究中心主任屠呦呦说。
屠呦呦团队成员、中国中医科学院中药研究所研究员廖福龙表示：“青蒿素应用了半个世纪，没有特别明显的抗药性，至今仍是世界抗疟首选的一线药物。尽管中国没有疟疾了，但是我们还要继续努力，因为全球还有疟疾，人类的命运是共同的。”
抗药性研究取得进展
历经半个世纪，青蒿素对全球疟疾防治功不可没，但其治疗疟疾的深层机制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗药性，是屠呦呦一直关心的问题，也是全球抗疟面临的最大挑战。
“我们近些年一直在围绕青蒿素作用机理、抗药性问题以及如何扩大青蒿素类药物的适应症等方面展开研究。”廖福龙说，近几年对青蒿素的研究取得了进展，青蒿素作用于人体机制的研究有了新的突破，“作用机理是多靶点模式，疟原虫有很多蛋白，青蒿素跟它的100多种蛋白都可以结合，之后把这些蛋白变成了不能活跃的蛋白，疟原虫被杀死。这个模式说明这个药物是好药，它不容易产生耐药和抗药性，只不过是敏感性有所下降。”
2019年6月，屠呦呦团队对外公布，经过多年攻坚，团队在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面取得新进展，获得世界卫生组织和国内外权威专家的高度认可。
屠呦呦团队成员、中国中医科学院青蒿素研究中心研究员王继刚介绍，青蒿素在人体内半衰期(药物在生物体内浓度下降一半所需时间)很短，仅1至2小时，而临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程为3天，青蒿素真正高效的杀虫窗口只有有限的4至8小时。而现有的耐药虫株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改变生活周期或暂时进入休眠状态，以规避敏感杀虫期。同时，疟原虫对青蒿素联合疗法中的辅助药物“抗疟配方药”也可产生明显的抗药性，使青蒿素联合疗法出现失效。
对此，团队提出了新的应对治疗方案：一是适当延长用药时间，由三天疗法增至五天或七天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物。
“在可预见的未来，继续合理和战略性地应用青蒿素联合疗法，是应对治疗失败的最佳解决方案，也可能是唯一解决方案。”王继刚说。
青蒿素问世50年，未来它的适应症是否会有所扩大？“此前试验表明，青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势。”廖福龙说，目前正在开展二期临床试验，预计9月份可以揭盲，但双氢青蒿素治疗红斑狼疮的作用机理，还有待进一步研究。
胸怀祖国、敢于担当
如今，年过九旬的屠呦呦依然心系青蒿素的研究，关心中医药的薪火相传。
据廖福龙介绍，近年来，屠呦呦由于年纪渐长，不能亲临现场工作，但是每个月她都会看青蒿素研究中心的书面汇报，遇到重大科研方向性问题，工作人员还会去她家中面对面沟通，“现在和她聊天，她最感兴趣的还是青蒿素研究”。
“去年6月，世界卫生组织宣布中国通过消除疟疾认证。得知这一消息后，屠老先是特别高兴，紧接着就问，还有哪些国家没有消除疟疾？面对这些国家，我们又能做些什么？”屠呦呦的学术秘书袁亚男提及这一细节，感慨万千。
2020年初，新冠肺炎疫情暴发后，屠呦呦主动向中药研究所打来电话，询问青蒿素、中医药在抗击疫情方面有没有可以发挥作用的地方，让大家主动思考研究。
让屠呦呦牵挂的，还有中医药事业的后继者。工作室讲解员隋博元是个年轻小伙子，他对记者说，屠老师经常会问，所里又来了哪些年轻人、都是哪里毕业的。“有时候还会主动要人家电话号码呢！”隋博元笑着说，屠老师常说传统中医药是个宝库，一定要继承好、发扬好，年轻人走上这条道路，就要有一种执着坚持的精神。
在廖福龙看来，青蒿素不仅仅是中国医药在国际医疗健康领域中的一项原创成果，更折射出当代中国科研人员的精神风貌，那就是他们对于国家任务的责任与担当，“现在已经被总结成一种精神：胸怀祖国、敢于担当，团结协作、传承创新，情系苍生、淡泊名利，增强自信、勇攀高峰。”
“屠老师经常强调，从青蒿到青蒿素的研发过程只是中医药创新的一种途径，中医药的传承和发展还有多种途径和可能性。”廖福龙说，更好地发挥中医药的优势和作用，为全球疟疾防治、人类健康作出贡献，仍然是科研人员不断努力的方向。
王美华