嘉庆元年(1796)，乾隆皇帝举行禅位大典，把皇位传给皇十五子嘉亲王颙琰，自己则当上了太上皇。但是，乾隆并没有放弃权力，规定凡遇军国大事、用人行政之大端都要亲自过问，和珅也就仍然得以专权。但形势毕竟有了变化，和珅当然也有所担心，害怕嘉庆日后会处治他，于是采取了相应的对策。首先，他极力限制嘉庆培植、任用自己的人。嘉庆即位后，他的老师时任广东巡抚的朱珪进颂册，本来很正常，和珅却在乾隆面前告了朱珪一状，大加指摘，乾隆未予理睬。不久，乾隆准备召朱珪回京，升任大学士，和珅感到这是对自己的极大威胁。当嘉庆写诗向老师表示祝贺时，和珅便迫不及待地拿着尚未写完的诗稿，向乾隆告嘉庆的状，诬称“嗣皇帝欲市恩于师傅”。这一次，乾隆生气了，问身旁的军机大臣董诰：“这在法律上属于什么行为?”幸亏董诰跪谏：“圣主无过言”，乾隆才作罢。但是，朱珪内召升用一事终于寝命未发，而且和珅随即又找了个借口鼓动乾隆把已任两广总督的朱珪降调为安徽巡抚。后来，朱珪先后升授兵部尚书和吏部尚书，本应回京供职，但和珅始终不简放新任安徽巡抚，使朱珪只得继续署任，不能交卸。同时，和珅又将其老师吴省兰派到嘉庆身边，名义上是帮助嘉庆整理诗稿，实则监视嘉庆的言行。
嘉庆皇帝城府很深，他知道只要太上皇乾隆还活着，就动不了和珅，而且和珅在很大程度上可以左右乾隆的旨意，弄不好反而于己不利，所以他韬光养晦，事事顺从太上皇，不发表自己的见解，政事不做任何更张，实际上就是容忍和珅继续专权，只把和珅的一举一动看在眼里，却丝毫不动声色。当有人向他说和珅不好时，他反而批评说，我正要依靠和珅来治理国家，你们为什么要反对他呢?甚至有事要奏明乾隆，嘉庆也有意托和珅代奏，表示对和珅充分信任。经过一段时间的相互试探，嘉庆终于将和珅麻痹了。
嘉庆二年(1797)，领班军机大臣阿桂病故，和珅顺理成章地成了领班军机大臣。这时，大学士王杰因看不惯和珅已称病告退，董诰丁忧回了老家，和珅在军机处说一不二，可以任意呼风唤雨了。加之，乾隆日益老迈，记忆力下降，“昨日之事，今日辄忘，早间所行，晚或不省”。和珅出纳帝命，口衔天宪，颐指气使，为所欲为，“封擅甚于前日，人皆侧目，莫敢谁何”。
但是，盛极而衰，和珅的好运已经到头了。一进入嘉庆朝，和珅就接二连三地遭受家庭的不幸。嘉庆元年七月，被和珅视若掌上明珠的次子才两岁就夭折了。一个月后，其情同手足的弟弟和琳在贵州军营染受瘴气身亡，使和珅如失臂膀，打击很大。次年，和珅又添新痛，他唯一的孙子又夭折了。到了嘉庆三年二月，结发妻子冯氏也撒手而去，和珅虽姬妾如云，但与冯氏感情很深，他曾写下多首诗悼念亡妻，其中有“今日我哭伊，他年谁送我”之句。斯言如谶，在连续三年家中死去四个亲人后，和珅本人的死期也不远了。
嘉庆四年正月初三日(1799年2月7日)辰刻，八十九岁高龄的乾隆寿终正寝，和珅的靠山顷刻间倒下了，嘉庆已经无所顾忌了。但是，嘉庆没有马上对和珅动手，当天还任命和珅与睿亲王淳颖等一起总理丧仪大事。不过，也就在同一天，嘉庆在悲痛忙乱之中仍不忘传旨召他的老师朱珪即速回京，就已经发出信号了。
初四日，嘉庆专门发了一道上谕，谴责前方镇压白莲教起义的将帅“惟思玩兵养寇，藉以冒功升赏”，矛头已直指后台的和珅。当天，即突然解除了和珅、福长安的军机大臣之职，命其昼夜在大内守灵，不许出入，隔断二人与外界的联系，将其软禁在宫中。
初五日，给事中王念孙、御史广兴等纷纷上疏，弹劾和珅种种不法情状，这可能是经嘉庆特别授意的。