蔡志明介绍，合成生物学将让人类的癌症治疗进入个性化阶段。资料图片
目前，临床普遍应用的传统肿瘤治疗方法包括化疗、放疗等，尽管能有效治疗癌症，但其对癌细胞和正常细胞“通杀”的缺点却不容忽视。近日，深圳首位国家973计划首席科学家、市二医院院长蔡志明宣布：合成生物器件干预膀胱癌的研究获国家973计划立项。据介绍，该研究筛选出膀胱癌有效治疗靶点，利用生物学和工程学方法，通过注入改造过的细菌和T淋巴细胞，合成具有个性化攻击力的“武器”，直捣肿瘤细胞。这意味着未来医务人员将能“遥控指挥”经过改造的细菌或T淋巴细胞去直接攻击癌细胞，从而达到治愈癌症的目的，癌症的治愈率将大大提高。
本土科学家的新课题
1
本土科学家的新课题
2010年5月20日，《科学》杂志公布了美国生物学家克雷格·文特尔的最新成果：他在实验室中通过化学合成丝状支原体丝状亚种的DNA，并将其植入去除了遗传物质的山羊支原体体内，创造出世界上首个“人造单细胞生物”。这个被命名为“辛西娅”（Synthia）的生物立即给公众带来了惊叹、争议和恐慌，标志着人类首个“人造生命”出现。
合成生物学（“人造生命”）是目前国际最前沿、且发展最迅速的学科。与传统生物学通过解剖生命体以研究其内在构造不同，合成生物学从最基本的生命要素开始研究，目的是建立人工生物体系。
对合成生物学的研究内容，市二医院院长、泌尿外科教授蔡志明的说法是，“将工程学的原理应用于生物学研究当中，设计自然界中原本不存在的生物或对现有生物进行改造。”
2013年12月31日，科技部官网公布了2014年度国家重点基础研究发展计划（国家973计划）项目名单，来自市二医院（深圳大学第一附属医院）的“合成生物器件干预膀胱癌的研究”喜获立项。该项目由蔡志明教授担任首席科学家，这是深圳首位国家973计划首席科学家，也是我国首位肿瘤合成生物学的国家973计划首席科学家。
团队的新课题是创造性地选择膀胱癌作为合成生物学治疗的研究模型，通过改造细菌和T淋巴细胞的方式探索癌症治疗新理念，这也意味着深圳乃至国内肿瘤研究正式进入了“人造生命”的轨道。
据介绍，蔡志明团队的这个项目由深圳大学作为首席科学家申报单位，联合清华大学、中山大学、北京大学等高校和研究机构，包括国家实验室1个、国家重点实验室3个、国家工程实验室1个、省部级重点实验室5个和三级甲等医院3家。研究团队包括中国工程院院士郭应禄、国家“千人计划”、“长江学者”、深圳市国家级领军人物等15位优秀科学家和学术骨干，组成近百人的研究团队，这是全球最大的肿瘤合成生物学研究团队之一。
改造细菌瞄准突变基因靶点
2
改造细菌瞄准突变基因靶点
目前，临床普遍应用的传统肿瘤治疗方法包括化疗、放疗，尽管能有效治疗癌症，但其对癌细胞和正常细胞“通杀”的缺点却不容忽视，而且化疗和放疗存在容易耐药等一系列技术瓶颈，影响病人的治疗效果，还会为病人带来巨大的经济负担。
新立项的合成生物器件研究有什么更好的方法能“杀死”恶性肿瘤细胞？蔡志明解释，通俗来说，合成生物器件相当于一个组装的“导弹”，这个导弹能精确区分肿瘤患者体内的“癌细胞”与“正常细胞”，筛选出突变基因的靶点，而“导弹”能释放“弹药”，能精确瞄准基因靶点，杀死癌变细胞。
用来攻击癌细胞的“弹药”主要是经过改造的细菌和T淋巴细胞。经过改造的细菌具有识别实体肿瘤厌氧环境的特性，很容易找到癌变部位，T淋巴细胞本身对癌细胞具有杀伤力，且有可控性，这两者本身就是很好的攻击肿瘤的“武器”。从膀胱癌的标本中筛选出有效的治疗基因靶点后，再将靶点和抗原“组装”进细菌和T淋巴细胞，将其进行生物学合成，最终形成具有精确定位作用的“导弹”，可以准确打击癌变部位，“杀死”癌症细胞，不会造成普通细胞的损伤。据介绍，细菌可以是卡介苗菌等，经过改造后，这些细菌不再对人体有害。
随着合成生物学的发展，人类的癌症治疗将进入个性化治疗阶段。
蔡志明说，不同人种、性别、分型甚至不同癌变阶段的患者，突变的基因靶点可能都不一样。因此，只要针对有效的突变基因，对细菌和T淋巴细胞进行改造，就可以对男性或女性、早期或晚期的癌症进行个性化治疗。“相当于我的仓库里有很多不同的零部件，根据要打击的对象，可以随时组装成最合适的攻击肿瘤的‘武器’。先对要打击的对象进行测试，如果找到靶点，就打一个中一个，找不到就不打了。”蔡志明说。
为何选择膀胱癌？
3
为何选择膀胱癌？
市卫计委的统计显示，从2009年起连续4年，肿瘤一直高居深圳居民死因首位，其中，肺癌以21.69%的死亡率仍是肿瘤的“头号杀手”。膀胱癌虽然已经成为深圳男性高发癌症之一，但在深圳男性高发癌谱中排在第8位，发病率仍没有肺癌那么吓人。
为何此项研究不以其他高发病率肿瘤为模型，而选择膀胱癌呢？蔡志明说，虽然膀胱癌的发病率排在第8位，但是在泌尿系统中排在第一位，而且男性发病率高于女性。更为重要的是，在进行传统手术切除治疗后，需要不停灌药而容易复发，因此，死亡率也很高。
“选择膀胱癌作为合成生物治疗的研究模型，主要是在治疗过程中用药比较方便。”蔡志明说，膀胱癌是一个简单封闭的生物系统，且可以通过尿道送药，无须入血。而若用其他肿瘤作为研究模型，给药的方式不方便，不能体外给药。而且作为基础性研究，膀胱癌的研究模型出炉后，将可以复制到其他肿瘤的治疗。
选择膀胱癌的另一个重要因素还源于前期的研究成果。据悉，市二医院研究团队和华大基因的科研人员已经发现了发生膀胱癌的8对突变基因，科研团队对99个膀胱癌患者的组织样本进行了全基因组测序和全外显子测序，共发现13个重要的新突变基因和24个已知突变基因。在发现的新突变基因中，有8个突变基因与膀胱癌的高频发生有关。前期的研究为膀胱移行细胞瘤提供了更全面综合的基因组突变信息，为膀胱癌的诊断治疗提供了可能性。“这样在合成生物治疗过程中，更容易筛选出突变基因。”市二医院副教授黄卫人说。
研究究竟如何破题？
4
研究究竟如何破题？
“这项研究太超前了，把工程学原理引进生命学，把生命体的基因测序用到工程学中，这是一项开创性、创新性工作。”谈到新课题，蔡志明对研究何时能见成果仍是未知，但是信心满满。
他告诉记者，该项研究有三个课题，一是膀胱癌有效靶点筛选与鉴定，二是细菌干预膀胱癌体系设计与合成，三是膀胱癌特异抗原与T细胞功能调控。这三个课题的科研带头人都是国内外该领域的科学家，整个团队在肿瘤合成生物学、分子生物学、基因组学、免疫学等领域有着良好的学术基础。“我们的项目设计非常有创意，项目本身具备坚实的研究基础，团队成员拥有深厚的研究背景，为了更有效治疗癌症这个共同目标组成学科交叉的前沿研究团队。“蔡志明说，“目前全球合成生物学研究发展最快的领域是医学，在药物开发、再生医学等方面都显示出巨大的应用前景，但在肿瘤研究领域还刚刚起步，给我国在本领域抢占研究制高点提供了极好的机会。”
一个新的肿瘤研究，科研团队该如何破题？蔡志明介绍，合成生物器件干预膀胱癌研究的团队已经建立了泌尿生殖系统肿瘤标本库和生物信息库，为有效靶点筛选和验证提供了基础材料。此外，该团队还建立了多株膀胱癌细胞系、多种膀胱癌小鼠动物模型，为合成生物器件测试提供了平台。团队已经在小白鼠身上进行试验，明确技术能够阻止癌细胞的发展。
目前合成生物器件干预膀胱癌的原理，是希望能依靠细菌和免疫细胞的力量，更加精准地识别癌细胞，不用放疗、化疗就能杀灭癌细胞。蔡志明透露，下一个阶段，团队计划在通过伦理委员会备案和批准后，将征集患有膀胱癌的志愿者进行临床试验。