1926年3月，中山舰事件发生后，汪精卫辞职赴法。1927年，在蒋介石发动“四一二”反革命政变后归国。 7月，汪在武汉主持发动“七一五”政变，不仅在对内政策上屠杀共产党和工农群众，在对外政策上，也改反帝联俄政策为反苏亲帝政策。两月后，蒋汪反共合作，“宁汉合流”。
“一边抵抗，一边谈判”
1927年12月，在国民党内争中失利的汪精卫再度赴法，后成为国民党内反蒋派领袖，领导了“改组同志会”、 “护党救国运动”、“北平国民党中央扩大会议”等一系列反蒋政治军事斗争，与南京国民政府分庭抗礼。1931年九一八事变后，汪蒋再度合作，汪氏出任国民政府行政院长、国民党中央政治会议主席等职，并自1932年8月17日起兼署外交部长，至1935年12月12日辞职，时间长达三年多之久(其间1935年8月9日至23日曾因国民党内争而离任)。
汪氏当时在外交上提出的主要主张是“一边抵抗，一边谈判”。这是在认可蒋介石的“攘外必先安内”和“不抵抗主义”的基础上，面对日本侵略所实行的一种妥协政策，其基本内涵是“所谓交涉，便是在极端忍让之下，求得解决；所谓抵抗，便是到了忍无可忍，让无可让的时候，为领土主权人民生命财产计，不能不奋起而为正当的防卫”，以有限的抵抗实现妥协之目的。
在蒋汪共同主持下，国民政府与日本先后签订了《淞沪停战协定》、《塘沽协定》以及《何梅协定》、《秦土协定》等城下之盟，并屈辱地处理了其他一些对日事件，而日本则得寸进尺，由东北而华北，进而进攻全中国。由于在前台主持外交事务的是汪精卫，当时抗日舆论将亲日妥协的矛盾直指汪精卫，甚至孔祥熙都说“蒋先生主战，汪先生主和，中国之不战，坐于汪先生从中作梗”。然而，与汪共同作出妥协决定的蒋介石在公开场合却从不替汪辩护，也不声明与汪共同负责，汪氏成为 “众矢之的”，汪派人物愤愤不平，也由此种下汪、蒋再度分裂的根由。
“低调俱乐部”的灵魂
1935年11月，汪精卫遇刺，出国就医。西安事变发生后，再次回国。抗日战争爆发后，汪氏虽在口头上也高喊抗战，但对战局始终抱悲观态度。汪精卫每当谈及抗战前途，总是“摇头太息”，称“茫茫前途，不知要变成什么样子！”从抗战开始到南京沦陷的不到半年时间里，汪氏不仅多次当蒋之面“进言和平”，而且为此给蒋写了十几封信。
以汪为首，逐渐在他的周围形成了国民党内的亲日派集团，以周佛海为中心的“低调俱乐部”成为一个有代表性的团体。周佛海说“汪先生的主张，是完全和我们一致的”，“我们当时无形中以汪先生为中心，酝酿和平运动”，“企图以外交方式，结束战争”。
1937年11月，日军占领上海后，开展了德国驻华大使陶德曼居间调停的阴谋活动，企图通过“和谈”，引诱国民党投降。“低调俱乐部”成员非常兴奋，竭力主张对日妥协。汪精卫在主持的国防最高会议第54次常务委员会议上正式通过了接受日本投降条件的决议。但日军占领南京后，又追加了新的条件，蒋介石因顾虑“他的政府会被全国舆论的浪潮冲倒及中国会发生革命”而未予接受。这使汪派大失所望，但还是如周佛海所说“我们不死心，不绝望，我们暗中努力，使和平之门，不要全关，和平之线，不要全断”。
叛国投敌
汪精卫与周佛海等勾结，导致了国民党抗日阵营的分裂和叛国投敌集团的产生。
1938年3、4月间，周佛海以中国国民党中央宣传部代部长名义，指使外交部亚洲司长高宗武多次往来上海、香港间，与日本前南满铁路株式会社南京办事处主任西显义、日本同盟通讯社上海分社社长松本重治等密商“中日和平条件”。 7月，又背着蒋介石派高宗武赴日本，与日本军部达成以汪精卫为收拾时局对象的“和谈”协议。11月中旬，汪精卫、周佛海授权高宗武等在上海日占区与日本军方代表影佐祯昭、今井武夫就中日和平秘密签订《日华协议记录》，以及筹划汪派集团出逃计划。