图特摩斯二世体弱多病，哈特谢普苏特从18岁起便和丈夫共同执政。约十年后，图特摩斯二世去世，因为和王后哈特谢普苏特没有儿子，所以他庶出的儿子继承了王位。
哈特舍普苏特的庶子，即图特摩斯三世继位，由哈特舍普苏特代为执政。
大约在公元前1479年，哈特谢普苏特将继位的庶子流放到偏远的军队中，自己登上了王位，成为古埃及第18王朝的第6位法老，占据法老宝座22年(从公元前1479年到前1458年，又说公元前1503年至前1482年)。
古埃及人信奉太阳神“拉”。阿蒙原为底比斯的保护神，出身在该地区的第18王朝的统治者们将古代传统膜拜的太阳神“拉”和对阿蒙的膜拜结合起来，形成对太阳神“阿蒙-拉”的崇拜。
哈特舍普苏特宣称自己是太阳神阿蒙的女儿，自封为法老和神授君王--依照古埃及的传统，这是只有男性才可以享有的名号。她名字的意思是“太阳神眷顾的最高贵的女人”。
她22年执政期间总是以男子形象出现。雕像中，她留小胡子，身着法老盛装，双乳掩藏在交错于胸前的双臂之下，手握象征统治上下埃及的权杖。壁画中的她也全部贴胡子、着男装、束胸、宽袍。不过，在壁画铭文中，女王的称谓却是“阴性”的“她”。
失落的法老
在女法老哈特谢普苏特二十多年的统治下，埃及一直享有和平与强盛。
她恢复了被前朝希克索斯人破坏荒废的贸易网络，开通了埃及与庞特地区，即今日塞内加尔附近，古埃及传说中的非洲富饶之地的贸易路线。据史料记载，开通水上线路的船队带回了大量象牙、香料、化妆品和药材。移植在花盆中带回的31株乳香树是人类史料记载中最早的植物移栽。
女法老执政期间，埃及风调雨顺。经济繁荣极大地推动了当时文化艺术的发展。很多古埃及雄伟建筑在这时开工，保留至今的有卡纳克神庙和哈特舍普苏特神庙。
为祭祀阿蒙神而建造的卡纳克神庙，是埃及历史上最为宏伟的神殿，由多个神庙组成，先后修建了2000多年，每个王朝对它都有所增补。它面积巨大，可以装下整个巴黎圣母院。南面是长120米的圣湖，第四和第五道门之间是哈特舍普苏特法老的两座方尖碑。方尖碑是埃及帝国权威的强有力的象征，顶端形似金字塔尖。以金、铜或金银合金包裹，当旭日东升照到碑尖时，它会像耀眼的太阳一样闪闪发光。
哈特舍普苏特的一座方尖碑已被拦腰斩断，上半部分躺在圣湖的西北角，上面刻满了精美的象形文字；另一座留在原地，高29.5米，是埃及现存最高的方尖碑。为庆贺登基十六周年，哈特舍普苏特又订制了两座方尖碑，与前两座摆放在一起。其中的一座在制造时遭到损毁，至今仍保留在阿斯旺地区，成为研究方尖碑制作的重要科研对象。
哈特舍普苏特为自己修筑的神庙与宏伟壮观的卡纳克神庙相比毫不逊色。
她首开先河，不再修筑金字塔，并效仿其父，将自己的神庙和陵墓分开建造。哈特舍普苏特法老的子孙后代都遵从她的模式，将陵墓修建在神庙的后面，形成了今天被称为“国王谷”的帝王陵墓群。
她将父亲选择她作为继承人的话语刻在自己神庙的墙上：“我的女儿，哈特舍普苏特——让她活着！我已经指定她作为我王位的继承人。她将直接统治皇宫中的所有人。她将决定是谁来领导你们。你们应当服从她的命令，在她的召唤下团结一致。”
哈特舍普苏特法老在执政的第二十二年暴卒，没有任何关于她患病身亡的记录流传下来。科学家们研究她的牙齿发现，哈特谢普苏特法老在50岁左右去世，患有关节炎、糖尿病、皮肤病、牙床咀嚼疾病，秃顶且肥胖，很有可能死于血液传染的疾病。